Nuevas terapias en cáncer

Nuevas terapias en cáncer

    Este blog está dedicado a explicar con detalle uno de los muchos proyectos que toman parte en el Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba. El IMIBIC es un instituto Sanitario de Investigación creado el 24 de abril de 2008 y fue reconocido en 2011 por el Instituto de Salud Carlos III para la investigación sanitaria. Aquí puede verse un vídeo sobre los varios trabajos que ocurren en el IMIBIC

Vídeo 1: Trabajos actuales en el IMIBIC

    Este ensayo clínico en concreto está dirigido por el doctor Enrique Aranda Aguilar y consiste en estudios multidisciplinarios en terapias contra el cáncer. Su principal objetivo es la investigación de biomarcadores predictivos de respuesta a tratamientos, es decir, poder seguir un tratamiento más certero. Aunque este grupo de investigación abarcan muchos ámbitos, nos vamos a centrar en un artículo científico que va sobre los niveles de VEGF-A y ECA en plasma de pacientes con cáncer de colorrectal metastásico y son candidatos perfectos para el tratamiento de primera línea con quimioterapia y con un medicamento llamado Bevacizumab.

    Para hacerlo más sencillo, se va a explicar varios conceptos clave para este avance científico: 

VEGF-A, una proteína que se une a un factor de crecimiento relacionado con la formación de vasos sanguíneos, mientras que ECA es una enzima clave en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), un complejo mecanismo hormonal que juega un papel crucial en la regulación de la presión arterial, el equilibrio de fluidos y electrolitos y, en general, en la homeostasis del organismo. Bevacizumab es un medicamento, concretamente un antiangiogénico, que impide la formación de nuevos vasos sanguíneos que alimentan al tumor.

Imagen (1): VEGF-A

Imagen (2): ECA

    Aunque este tratamiento ha mejorado, aún no hay biomarcadores confiables para predecir qué pacientes podrían responder mejor a esta terapia. Se ha realizado un estudio con 73 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron Bevacizumab junto a quimioterapia. El objetivo era evaluar si tanto los niveles VEGF-A como ECA podrían predecir el éxito del tratamiento. Ahora sí, con todo estos conocimientos, podemos empezar a hablar sobre el contenido del artículo científico en sí.

    El cáncer colorrectal es la segunda causa principal de muerte por cáncer en el mundo. La supervivencia (también en casos con metástasis), gracias a avances científicos, se ha aumentado a más de 30 meses. Por desgracia, a pesar de los avances, no se han obtenido biomarcadores confiables que predigan cuál de ellos se va a comportar mejor en terapias contra el cáncer. Aunque el VEGF-A es el más prometedor, aún es temprano para hablar de ello. Sin embargo, esto no significa que el proyecto se haya visto sin salida. Se realizó un ensayo clínico llamado POLAF el cual demostró la eficacia de combinar FOLFIRI, que es una quimioterapia combinada para el cáncer colorrectal metastásico en estado avanzado, con Aflibercept, otro fármaco antiangiogénico. Otra buena noticia que se pudo sacar como conclusión es que estudios previos sugieren que niveles elevados de ECA podrían asociarse con mejores respuestas a tratamientos como Bevacizumab. Por lo tanto, el objetivo principal es evaluar si los niveles iniciales de VEGF-A y ECA en plasma pueden ayudar a predecir el éxito de estas terapias en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

    El ensayo clínico se hizo en el hospital Reina Sofía de Córdoba con un total de 200 pacientes a los cuales se evaluaron antes de que comenzaran el tratamiento con Bevacizumab, y se fue controlando desde marzo de 2017 hasta diciembre de 2020. Los criterios para incluir pacientes en el ensayo clínico son los siguientes:

• Pacientes mayores de 18 años y que su estado de cáncer sea inoperable
• Posición menor de dos de la escala ECOG, que es una forma práctica de medir la calidad de vida de un paciente con cáncer cuyas expectativas de vida cambian en el transcurso de meses, semanas e incluso días. Esta oscila del 1 al 4.
• Los pacientes deben de estar siendo tratados con quimioterapia y con Bevacizumab.

Los criterios para excluir a los pacientes son los siguientes:

• Pacientes con neoplasias previas sincrónicas (se diagnostica al mismo tiempo que se detecta el cáncer) o metacrónicas (segunda neoplasia maligna diagnosticada entre 6 meses y 10 años).
• Posición igual o mayor a dos en la escala ECOG.
• El cáncer pueda ser extirpado.
• Los pacientes no pueden tratarse con Bevacizumab aparte de quimioterapia debido a causas de hipertensión o alto riesgo de hemorragia.
• Imposibilidad de determinar los niveles de VEGF-A o ECA en el plasma.

    El modo en el que se aplicó el ensayo fue el siguiente: se recogieron muestras de sangre de los pacientes antes de suministrarles Bevacizumab. Los pacientes debían entrar en los criterios RECIST, que permite determinar si los tumores se reducen, permanecen igual o se agranda, y se hacía un TAC desde el inicio del tratamiento cada tres meses y/o seis ciclos. Este tratamiento continuó hasta que progresara la enfermedad, el paciente decidiera interrumpirlo o hubiera altos niveles de toxicidad. Al final, 73 pacientes con cáncer colorrectal fueron seleccionados. Las muestras de sangre que se tomaron fueron de 8 mL, separando el plasma y se almacenándolo a -80ºC para establecer una buena conservación de la muestra. Los biomarcadores VEGF-A y ECA se midieron en el plasma mediante kits de ELISA, que es un método cómodo y fácil de usar para estudiar biomarcadores proteicos. Para el análisis estadístico, se usaron pruebas avanzadas y modelos multivariantes ajustados para factores como la edad y la localización de las metástasis.

    La mayoría de los pacientes fueron hombres con una edad promedio de 62 años. Los tumores más comunes fueron adenocarcinomas, moderadamente diferenciados y localizados en el lado derecho del colon. En el momento del diagnosis, la mayoría estaban en etapa IV del cáncer, y 10 de ellos desarrollaron metástasis en el hígado, sobre todo. El método de quimioterapia más usado fue el uso de Oxaliplatino combinado con Bevacizumab.  Sin embargo, al final del período de seguimiento, aunque la mayoría de los pacientes había progresado, otros habían fallecido.

    Finalmente, se obtuvo que los pacientes con niveles más bajos de VEGF-A (T1) mostraron una supervivencia sin avance en la enfermedad de 14.1 meses, frente a 9.1 meses en los niveles intermedios (T2) y 9.7 meses en los niveles más altos (T3). La supervivencia global también fue superior en T1 en comparación con T2 y T3. Sin embargo, los niveles más altos de ECA (T3) se asociaron con una mejor supervivencia global en comparación con los niveles más bajos. Finalmente, con ayuda de análisis multivariante, se confirmó que VEGF-A y ECA son factores independientes de pronóstico para la supervivencia global.

    Por lo tanto, lo que podemos sacar de este ensayo clínico es que, se puede crear una nueva clasificación pronóstica basada en niveles plasmáticos de VEGF-A y ECA. En esta, se concluyó que los pacientes con bajos niveles de VEGF-A (<0.168 ng/mL) y altos niveles de ECA (>141.86 ng/mL) forman el grupo con mejor pronóstico, con una supervivencia global promedio de 29.8 meses frente a 16.6 meses en otros grupos. Este modelo de clasificación sería algo muy útil de cara a poder optimizar la selección de los pacientes. Aún así, no se puede olvidar las limitaciones del estudio. Pero con los avances y estudios adicionales que se irán dando, ayudarán a confirmar el papel de estos biomarcadores a lo largo de la evolución de la enfermedad y su verdadero valor clínico.

    Para terminar, podemos decir que este estudio sugiere que VEGF-A y ECA podrían ser herramientas útiles como biomarcadores para identificar a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que se beneficiarían de la terapia antiangiogénica. Asimismo, estos hallazgos refuerzan la relación estrecha entre el sistema SRAA y la respuesta antiangiogénica en el contexto del cáncer. Finalmente, se cree que es esencial seguir realizando más investigaciones para validar estos resultados y facilitar la integración de estos biomarcadores en la práctica clínica.

Referencias:

1. Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba. Inicio: https://www.imibic.org/imibic%2Finicio

2. Clínica Universidad de Navarra. Sistema renina-angiotensina-aldosterona: https://www.cun.es/diccionario-medico/terminos/sistema-renina-angiotensina-aldosterona

3. Instituto Nacional del Cáncer. FOLFIRI - Diccionario de cáncer: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/folfiri

4. Wikipedia. Aflibercept: https://es.wikipedia.org/wiki/Aflibercept#:~:text=El%20aflibercept%20es%20uno%20de,para%20el%20c%C3%A1ncer%20colorectal%20metast%C3%A1sico

5. Wikipedia. Escala ECOG: https://es.wikipedia.org/wiki/Escala_ECOG

6. Sigma-Aldrich. ELISA Kits: https://www.sigmaaldrich.com/ES/es/products/protein-biology/immunoassay-platform-solutions/elisa-kits

7. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/69288/FichaTecnica_69288.html

8. Wikipedia. Vascular endothelial growth factor A (VEGFA): https://en.wikipedia.org/wiki/Vascular_endothelial_growth_factor_A#/media/File:Protein_VEGFA_PDB_1bj1.png

9. Wikipedia. Angiotensin-converting enzyme (ACE): https://en.wikipedia.org/wiki/Angiotensin-converting_enzyme#/media/File:4asq.jpg